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領星攜手復旦大學附屬中山醫院周宇紅教授 揭示不同肉瘤亞型的分子特征

2020.10.20

近日,領星與復旦大學附屬中山醫院周宇紅教授合作撰寫學術論文“Integrated Genomic and Transcriptomic Analysis Revealed Mutation Patterns of De-differentiated Liposarcoma and Leiomyosarcoma”發表于雜志“BMC Cancer”IF:3.15,在此項研究中,領星完成了對12例DDLPS和20例LMS患者全外顯子WES測序及轉錄組RNA-seq聯合分析,揭示了兩種不同肉瘤亞型之間的分子特征。

研究背景:

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma,STS)是一種比較罕見的惡性腫瘤,目前已知其具有五十多種不同的亞型,這也極大地增加了臨床上對晚期肉瘤患者的精確診斷和有效治療的難度。平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma,LMS)和去分化脂肪肉瘤(de-differentiated liposarcoma,DDLPS)是兩種最為常見的肉瘤亞型,分別占總體的患者的5.97%和5.75%,同時也是最具侵襲性和高復發的惡性腫瘤。它們在組織學和臨床的表現上有明顯的不同,例如DDLPS傾向于局部復發,而LMS則多發生于遠端復發,但針對這種不同臨床表型的潛在分子機理目前尚不明確。本研究通過外顯子WES測序以及結合轉錄組RNA-seq測序分析,對比DDLPS和LMS兩種肉瘤亞型的分子特征及差異。

 

研究結果:

 

1,LMS和DDLPS高頻突變基因及表達差異分析 通過對STS患者進行外顯子WES測序(腫瘤組織vs外周血白細胞),顯示高頻突變基因有MUC16和PABPC3,分別占突變總數的66%和56%。對比OncoKB數據中1190個癌癥相關基因,結果顯示LMS和DDLPS患者中存在明顯不同的突變基因,其中TP53突變發生在LMS患者中(55%),而DDLPS患者則無此突變,同時,FLG突變在兩種肉瘤亞型中也有明顯差異(LMS 45% vs DDLPS 8.3%)。相似的是,DDLPS患者HERC2及C12orf55等基因突變率則高于LMS患者(圖1A)。

A

對比LMS患者和DDLPS患者RNA-seq基因表達譜數據,本文共鑒定出2396個差異表達基因,聚類分析結果顯示兩種肉瘤亞型分別在不同基因簇(圖1B)。

 

B

 

B

 

2,WES及RNA-seq檢測上調基因的相關性分析 WES和RNA-seq聯合分析發現,MDM2及CDK4在CNA和轉錄組水平表達具有一定的相關性,其中MDM2基因作為編碼泛素化相關的蛋白,是一種參與調控細胞分裂周期的原癌基因,CDK4同樣是細胞周期關鍵的調控因子(圖2A)。除此之外,本研究在LMS中共鑒定7個在CNA和RNA水平具有一致性的基因(圖2B),DDLPS中則鑒定出一致性基因188個(圖2C)。

 

 

3,LMS及DDLPS融合基因表達差異 RNA-seq數據分析顯示,3例DDLPS患者(3/8)含有4個融合基因表達轉錄本,8例LMS患者(8/8)含有36個融合基因的表達轉錄本。同時研究發現,染色體重排的基因融合在DDLPS患者中明顯高于LMS患者,其中12號染色體基因融合,主要表現為內外染色體重排僅發生在DDLPS患者中(圖3A-C)。通過對預測的融合表達基因RT-PCR和Sanger測序結果顯示,其中1個發生在LMS患者中,而7個發生在DDLPS患者中(圖3D)。

 

4,腫瘤微環境間質細胞與免疫細胞浸潤分析 腫瘤免疫微環境是免疫治療效果的一個重要因素,前期研究發現不同的肉瘤亞型對免疫治療具有不同的應答反應。本研究也對LMS和DDLPS患者免疫細胞浸潤情況做了對比分析,共檢測了8類免疫細胞和2類間質細胞,結果顯示DDLPS的患者含有高比例的非免疫細胞類群,這與CD34+內皮細胞密度具有一定的相關性,是驅動肉瘤組織促進新血管形成的重要途徑(圖4A-B)。

研究結論:

LMS和DDPLS是肉瘤中兩種常見的亞型,本研究首先對LMS和DDLPS患者進行WES和RNA-seq測序,通過對突變模式,總體基因組穩定性以及免疫微環境角度分析,揭示兩種類型肉瘤中基因表達模式的改變是一致的,同時發現染色體通過重排進而導致腫瘤相關基因的擴增和融合現象,主要在DDLPS患者中的Chr12中表現最為明顯。而基因融合產生的新抗原可能為STS的個性化免疫治療開辟新途徑。

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